DOIT ON THROMBOLYSER L’EMBOLIE PULMONAIRE SUBMASSIVE?

Une question (toujours) à la mode et sans réponse (tranchée).

Ce sujet est complexe et pas nouveau.

Ce qui nous pousse à écrire quelque chose là-dessus est que la situation s’est présentée dans notre service et que la thrombolyse d’une embolie pulmonaire (EP) submassive a fonctionnée.

Pour autant, est-ce généralisable? Est-ce sûre? Que dit la littérature? Quel est le niveau de preuve pour se défendre face à un tribunal lorsque la patiente de 40 ans avec l’EP submassive se transforme en patiente de 40 ans avec une EP moins massive mais avec une hémorragie cérébrale? Tant qu’à le faire autant le faire bien, dose complète ou demi-dose?

Définitions

EP massive (Jaff 2011)

Critères anatomiques :

  • > 50% de la vascularisation pulmonaire thrombosée
  • ≥ 2 artères lobaires pulmonaires occluses

Critères clinico-écho-bio-électrocardiographiques

  • Instabilité hémodynamique définie par une TAS < 90 mmHg :
    • Pendant au moins 15 minutes
    • Ou nécessitant un recours à des amines
    • Et qui n’est pas due à une autre cause telle qu’une arythmie, une hypovolémie, un sepsis ou une dysfonction ventriculaire gauche
  • Pouls non perceptible (sans blague!!!)
  • Bradycardie profonde et persistante avec FC < 40 /min

+

  • ETT :
    • Dysfonction ventriculaire droite à l’ETT
    • Dilatation ventriculaire droite à l’ETT (Diamètre VD > 0.9 Diamètre VG)
  • Biologie :
    • NTpro-BNP élevés > 500 pg/ml
    • BNP élevés > 90 pg/ml
    • Troponine I élevée > 0.4 ng/ml
    • Troponine T élevée > 0.1 ng/ml
  • Nouveaux changements ECG :
    • Bloc de branche droit complet ou incomplet
    • Sus ou sous-décalage ST en antéro-septal
    • Inversion des ondes T en antéro-latéral

Ainsi, une “petite” EP chez un patient avec une fonction cardiaque altérée produira les même outcomes qu’une EP plus importante chez un patient naïf de dysfonction cardiaque.

EP submassive (Jaff 2011)

Critères clinico-écho-bio-électrocardiographiques 

  • EP aiguë sans instabilité hémodynamique (TAS > 90 mmHg)
  • Mais avec les mêmes critères écho-bio-électrocardiographique que l’EP massive

Mortalité de l’EP

  • Mortalité du patient avec une EP hémodynamiquement instable = 52 à 63%
  • Mortalité globale du patient avec une EP = 15 à 17%

Mortalité de l’EP submassive :

  • L’EP submassive représente 20% de toutes les EP
  • La mortalité varie de 2 à 5%
  • Le taux de mortalité directement attribuable aux EP submassives traitées avec de l’héparine à dose efficace serait inférieur à 3%

Mais pourquoi ce post alors nous direz vous? Pourquoi risquez un traitement dangereux chez un patient stable?

Une première réponse pourrait être que la stabilité hémodynamique peut tout à fait cacher une dysfonction ventriculaire droite, facteur prédictif de mauvais outcomes comme l’évolution vers une EP instable et mortalité augmentée (Cho 2014).

La deuxième réponse invite à s’intéresser à la morbidité.

Morbidité de l’EP submassive

L’argument qui pourrait nous amener à thrombolyser une EP submassive ne devrait donc peut être pas être la réduction de la mortalité mais la réduction de la morbidité liée à l’EP.

Les conséquences de l’EP sont non négligeables et sont dominées par la persistance d’une dysfonction ventriculaire droite, une hypertension artérielle pulmonaire chronique et ainsi une qualité de vie très franchement altérée.

Facteurs prédictifs de mauvais outcomes

  • Dysfonction ventriculaire droite à l’ETT : Odds Ratio = 2.53 pour la mortalité à court terme (95% IC [1.17-5.50])
  • Troponine élevée : Odds Ratio = 5.90 pour la mortalité (95% IC [2.68-12.95])

Les EP avec la mortalité la plus faible sont les EP sans dysfonction ventriculaire droite et sans élévation de troponine. La mortalité dans ce cas est d’environ 1%.

La question est donc : Combien de temps le patient a t’il devant lui pour détruire le ou les caillots par lui même? Dois je uniquement regarder faire la nature ou tenter de lui donner un coup de main?

Arguments “POUR” la thrombolyse dans l’EP submassive

  • Le patient va s’améliorer plus rapidement
  • Le ou les caillots vont être plus rapidement détruits (de 30 à 35% de réduction des défects de perfusion en 24 heures
  • Réduction plus rapide de la pression pulmonaire et la dysfonction ventriculaire droite
  • Diminution du risque de survenue d’une nouvelle EP sur celle déjà présente
  • Diminution de la mortalité et de la survenue d’une instabilité hémodynamique à 7 jours (PEITHO trial 2014)
  • Amélioration de la morbidité à long terme (pas de preuve, aïe, mais cela semble logique non???)
  • Diminution de l’HTAP chronique (MOPETT trial)

Arguments “CONTRE” la thrombolyse dans l’EP submassive

  • Risque hémorragie intracérébrale (HIC) (2% chez les plus de 75 ans dans l’essai PEITHO)
  • Risque d’autres types d’hémorragie nécessitant des transfusions (environ 6% dans l’essai PEITHO)
  • Amélioration globale similaire à 7 jours (65 à 70% de réduction des défects de perfusion que le patient ait été thrombolysé ou anticoagulé)
  • Coût plus important
  • Pas de bénéfice prouvé sur la mortalité
  • La thrombolyse dirigée par cathétérisme pourrait avoir la même efficacité en étant beaucoup plus sûre, si elle est disponible évidemment
  • La dysfonction ventriculaire droite peut drastiquement s’améliorer dans les 24 à 48 heures chez certains patients

Que disent les sociétés savantes sur la thrombolyse des EP submassive?

  • American College of Chest Physician (ACCP) : NON (Grade IB)
  • American Heart Association (AHA) : Nécessité de sélectionner les patients (Grade IIB)
  • European Heart Association : Nécessité de sélectionner les patients
  • American College of Emergency Physician (ACEP) : Pas de preuve suffisante pour établir des recommandations (merci…)

Traitements = Thrombolyse, Anticoagulation

Thrombolyse = quelle drogue, quelle dose, quelle voie?

  • Alteplase
    • Pour les patients de plus de 65 kgs, 10 mg en bolus suivi de 90 mg IVSE sur 2 heures
    • Pour les patients de moins de 65 kgs, la dose doit être adaptée au poids pour que la dose totale n’excède pas 1.5 mg/kg
    • Pour les patients de moins de 65 kgs,le bolus sera également de 10 mg suivi du reste de la dose IVSE sur 2 heures
  • Si l’Alteplase n’est pas disponible, il est possible d’utiliser la Tenecteplase
  • Il conviendra de surveiller le TCA ou PTT régulièrement et dès qu’il sera inférieur à 2 fois le témoin, il faudra débuter de l’Héparine Non Fractionnée (HNF) sans bolus à la dose de 1000 UI/h IVSE pour obtenir un TCA ou PTT en 2 et 3 fois le témoin au un antiXa entre 0.3 et 0.6
  • Une voie veineuse périphérique peut être utilisée

Anticoagulation en l’absence de thrombolyse

  • Utilisation d’HNF
  • Bolus initial de 80 UI/kg suivi d’une dose de 18 UI/kg/h IVSE ensuite adaptée au TCA ou PTT pour une cible entre 2 et 3 fois le témoin ou un antiXa entre 0.3 et 0.6
  • Il n’est pas rare en cas d’épisode thromboembolique aigu important d’observer une relative résistance à l’activité anticoagulante de l’HNF nécessitant des doses plus importantes. Cette résistance peut disparaître rapidement raison pour laquelle une surveillance TCA ou PTT ou antiXa doivent être monitorés de près

Contre Indications à la thrombolyse

CI absolues à la thrombolyse CI relatives à la thrombolyse
ATCD d’HIC Âge > 75 ans
Pathologie intracérébrale connue (MAV) Traitement anticoagulant à “bord”
Néoplasie intracérébrale connue Grossesse
AVC ischémique dans les 3 mois Ponctions vasculaires non compressibles
Suspicion de dissection aortique Réanimation cardio-pulmonaire prolongée
Saignement actif Hémorragie interne récente (2 à 4 semaines)
Chirurgie cérébrale ou médullaire récente ATCD d’HTA ancienne, importante et non contrôlée
Trauma cranio-facial récent avec fracture HTA sévère au moment de la présentation aux urgences (TAS > 180 et TAD > 110 mmHg)
  Démence
AVC ischémique > 3 mois
Chirurgie lourde dans les 3 semaines

3 études sur l’utilisation de la thrombolyse “pleine dose” pour l’EP submassive

Essai PEITHO 2014

  • Essai multicentrique, contrôlé, randomisé, en double aveugle
  • Nombre de patients : 1006
  • 13 pays européens + Israël
  • Âge moyen des patients = 70 ans
  • Inclusion de patients avec une EP submassive confirmée (notamment avec dysfonction ventriculaire droite et troponine élevée)
  • Randomisation entre deux bras :
    • HNF + Placebo
    • HNF + Tenecteplase (posologie en fonction du poids du patient)
  • Critère de jugement principal (CJP) combiné :
    • Mortalité quelque soit la cause
    • Ou instabilité hémodynamique dans les 7 jours
  • Résultats :
    • La réduction du risque relatif concernant le CJP est de 56% quand les patients sont traités par Tenecteplase et HNF par rapport au bras HNF seule + Placebo (2.6% vs 5.6%, p = 0.015)
    • Franche réduction du CJP combiné (mortalité ou instabilité hémodynamique dans les 7 jours) dans le bras Tenecteplase + HNF
    • Augmentation significative des hémorragies majeures (y compris HIC) en particulier chez les plus de 75 ans dans le bras Tenecteplase + HNF par rapport au bras HNF seule + Placebo (6.3% vs 1.5%, p < 0.001)
      • Dans le sous groupe patients > 75 ans, le risque relatif de présenter un saignement majeur était augmenté de 37% et celui de faire une HIC augmenté de 2%

Essai TOPCOAT 2014

  • Essai monocentrique, contrôlé, randomisé, en double aveugle
  • Traitement de l’EP submassive par Tenecteplase vs Placebo
  • Étude des outcomes à 3 mois
  • 83 patients avec une EP submassive
  • 2 bras :
    • Tenecteplase + HNF
    • Placebo + HNF
  • CJP combiné : mortalité, besoin d’intubation ou nécessité d’une thrombectomie chirurgicale à 5 jours et 6 semaines
  • Résultats :
    • Amélioration de la fonction ventriculaire droite, de la qualité de vie, de la capacité à l’exercice à 6 semaines dans le bras Tenecteplase + HNF
    • Augmentation des HIC dans le bras Tenecteplase + HNF
      • 0% de saignement majeur dans les 2 bras
      • HIC :
        • Tenecteplase 1/42 (2.5%)
        • HNF seule 0

Essai MAPPET-3 2002

  • Essai monocentrique, contrôlé, randomisé en double aveugle
  • 256 patients avec une EP aiguë avec HTAP ou dysfonction ventriculaire droit mais sans hypotension artérielle ou choc cardiogénique
  • 2 bras :
    • HNF + Alteplase 100 mg IVSE sur 2 heures
    • HNF + Placebo IVSE sur 2 heures
  • CJP combiné : mortalité à l’hôpital ou la détérioration clinique définie comme la nécessité de recourir à des amines, d’une deuxième thrombolyse, d’une IOT, d’une RCP, d’une thrombectomie chirurgicale ou d’une thrombolyse dirigée par cathéter
  • Résultats :
    • Pas de différence sur la mortalité à l’hôpital (3.4% vs 2.2%, p = 0.71)
    • Plus de détérioration clinique nécessitant une escalade thérapeutique dans le bras HNF seule (24.6% vs 12.2%, p = 0.004)
  • Seulement 31% des patients avaient une ETT confirmant le stress ventriculaire droit
  • Pas de différence significative concernant la survenue de saignement majeur entre les deux bras

Il n’y a finalement pas de différence significative en terme de mortalité par contre la détérioration clinique survient moins fréquemment dans les bras thrombolyse.

Par contre, dans toutes ces études, le risque de survenue d’une HIC augmente significativement après 65 ans.

2 études sur l’utilisation de la thrombolyse “demi-dose” pour l’EP submassive

Essai MOPPET 2013

  • Essai contrôlé et randomisé
  • 121 patients
  • Inclusion de patients présentant les signes suivants :
    • Tachypnée, hypoxémie, tachycardie
    • Occlusion de plus de 70% des artères lobaires ou de tronc artériels pulmonaires
    • Dysfonction ventriculaire droite
    • BNP et troponine élevés
  • Le groupe “intervention” recevait une demi dose d’Alteplase soit 50 mg plutôt que 100 avec 10 mg en bolus puis 40 mg IVSE sur 2 heures
  • Résultats :
    • Réduction à long terme de l’incidence d’HTAP par rapport au groupe HNF seule, sans de saignement majeur
  • L’essai n’utilisait pas de définition précise de l’EP submassive

Levine et al 1990

  • 58 patients
  • Alteplase 0.6 mg/kg (max 50 mg) + HNF vs HNF seule
  • CJP : destruction du caillot au scanner V/Q à 7 et 28 jours
  • Résultats :
    • Réduction plus importante du ou des caillots dans le bras Alteplase + HNF
    • Pas de saignement majeur plus important dans le bras Alteplase + HNF
  • La mortalité n’était pas évaluée

Comparaison entre l’utilisation d’une pleine dose et d’une demi dose de thrombolyse

L’efficacité en terme de mortalité et de récurrence d’EP est identique, par contre, on constate moins de saignement lorsque c’est une “demi dose” qui est utilisée.

Les problèmes avec ces études

  • Une définition de l’EP submassive parfois trop aléatoire avec une bonne identification à chaque fois d’une dysfonction ventriculaire droite et d’une élévation des BNP sans attention suffisante pour l’HTAP, les modifications électriques, l’élévation des troponines ou considérations anatomiques.
  • Le manque d’outcomes fonctionnels
  • Le manque de précisions sur les critères échographiques permettant de différencier les anomalies aiguës de celles préexistantes

Thrombolyse dirigée par cathéter ou thrombolyse in situ

  • Elle a le même potentiel que la thrombolyse systémique mais avec un risque nettement inférieur d’hémorragie
  • Un guide est placé là où est situé le thrombus avec un cathéter multi-perforé permettant de délivrer la thrombolyse pendant 12 à 24 heures
  • D’autres approches comme la fragmentation mécanique du ou des caillots et son aspiration par exemple peuvent être également utilisées notamment chez des patients plus instables
  • Il existe que peu d’étude sur cet approche in situ

Étude Piazza et al, SEATTLE-2 2015

  • Étude multicentrique, prospective, mono-bras
  • 160 patients avec une EP proximale et avec à l’ETT : diamètre VD > 0.9 diamètre VG
  • 80% d’EP submassive, 20% d’EP massive
  • Intervention :
    • Faible de dose d’Alteplase in situ pendant 24 heures (1 mg/h)
    • Avec traitement HNF concomitant
  • Outcomes :
    • 3% de mortalité globale
    • Amélioration sur de nombreux paramètres cliniques et scanographiques à 48 heures :
      • Diminution du ratio Diamètre VD/Diamètre VG (1.55 vs 1.13, différence moyenne -0.42, p < 0.0001)
      • Diminution de la pression artérielle pulmonaire moyenne (51.4 mmHg vs 36.9 mmHg, p < 0.0001)
  • Commentaires et critiques :
    • Nombre de patients peu nombreux
    • Inclusion sur des critères scanographiques et pas cliniques
    • Absence de groupe contrôle
    • Qu’aurait on proposer à ces patients comme alternative thérapeutique?
    • Pas d’évaluation à long terme de la mortalité, morbidité ou de la qualité de vie

Essai PERFECT 2015

  • Pulmonary Embolism Response to Fragmentation, Embolectomy and Catheter Thrombolysis (PERFECT)
  • Étude prospective, multicentrique avec un seul bras
  • 101 patients
  • Succès clinique défini par :
    • Stabilisation hémodynamique
    • Amélioration de l’hypertension artérielle pulmonaire
    • Amélioration de la dysfonction ventriculaire droite
    • Survie à la sortie de l’hôpital
  • Résultats :
    • Succès clinique chez 24 des 28 patients avec une EP massive et 71 des 73 patients avec une EP submassive
    • Amélioration de la HTAP moyenne (51.17 mmHg vs 37.23 mmHg, p < 0.0001)
    • Amélioration de la dysfonction ventriculaire droite chez 57 des 64 patients suivis par l’ETT
    • Pas de complications majeures, de saignements majeurs ou d’AVC hémorragiques

Récapitulons

Demi Dose

vs

Pleine Dose

 Demi Dose

vs

Pas de Dose

 Thrombolyse

Dirigée par

Cathéter (261 cas)
Pas de Différence Significative Pas de recherche de différence 9 patients morts durant leurs hospitalisations
  Pas de Différence Significative Pas de Différence Significative Pas de recherche de différence sur l’HTAP
  Moins de Saignements Majeurs Pas de Différence Significative 1 Cas
Moins d’Hémorragies Intra Crâniennes Pas de Différence Significative 0 Cas
  Pas de Différence Significative Moins de décompensation Hémodynamique Moins de décompensation Hémodynamique

Conclusions

C’est clairement difficile, pour changer!!!

Il n’y a malheureusement pas de réponse claire. Mais avec un processus décisionnel partagé et discuté, la prise en considération de l’âge du patients (< 65 ans ou > 65 ans) et la considération de l’état clinique de ce dernier, certaines généralisations peuvent être faites :

  • Une “pleine dose” de thrombolyse est effective MAIS a un taux plus important de complication. Une discussion avec le malade peut être engagé sur l’existence du risque d’hémorragie notamment intra-crânienne dans un concept de processus décisionnel partagé (lorsque c’est possible)
  • Une dose inférieur de thrombolyse semble avoir les même effet que la pleine dose avec un risque moins important de complication hémorragique, cependant nous manquons de données sur la mortalité globale. Cela pourrait être une bonne stratégie pour les patients de plus de 65 ans qui ont un risque hémorragique plus important notamment au niveau cérébral
  • La thrombolyse in situ est malheureusement encore peu étudiée et réalisée. Elle est aussi peu comparée à la thrombolyse systémique. Elle est par contre plus chère et nécessite une hospitalisation plus longue pour les patients aux soins intensifs. Elle pourrait être une option a également considérer pour le patient de plus de 65 ans avec un risque hémorragique augmenté.
  • La thrombolyse in situ et l’utilisation de “Demi Dose” améliorent les symptômes, l’hémodynamique, le ratio diamètre VD / diamètre VG, les autres paramètres échographiques et les pressions artérielles pulmonaires mais les outcomes à long terme manquent toujours

L’approche de BLOCKCHOC

  • Espérer le meilleur, prévoir le pire…
  • Un monitorage strict et rapproché des patients présentant une EP submassive avec mise en évidence d’une dysfonction ventriculaire droite
  • Rechercher dès le diagnostic posé, les contre-indications à la thrombolyse
  • En l’absence d’amélioration sur les 4 premières heures avec l’HNF seule ou en cas de détérioration clinique, mettre en oeuvre le processus décisionnel partagé conduisant la mise en place ou non de la thrombolyse. Discussion entre :
    • Intensivistes
    • Cardiologues
    • Chirurgiens cardio-vasculaires
    • Radiologues interventionnels
    • Angiologues
    • LE PATIENT
  • Envisager la “Demi Dose” de thrombolyse tout en prévoyant de monitorer ses effets (amélioration échographique de la dysfonction ventriculaire droite) La thrombolyse peut être envisagée jusqu’à 14 jours après le début des symptômes
  • Envisager la thrombolyse in situ, si elle est disponible dans votre centre, surtout chez les patients de plus de 65 ans à plus haut risque d’hémorragie

Bibliographie

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